Sicurezza e tollerabilità di Guadecitabina nei pazienti con sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta
Gli agenti ipometilanti sono impiegati per il trattamento dei tumori guidati da metilazione aberrante del DNA, ma la loro emivita breve potrebbe limitare la loro attività, in particolare nei pazienti con malattie meno proliferative.
Guadecitabina ( SGI-110 ) è un nuovo dinucleotide ipometilante di Decitabina e Deossiguanosina resistente alla degradazione da parte della citidina deaminasi.
Uno studio ha valutato la sicurezza e l'attività clinica di Guadecitabina per via sottocutanea nei pazienti con leucemia mieloide acuta o sindrome mielodisplastica.
In uno studio multicentrico, in aperto, di fase 1, i pazienti provenienti da 9 Centri medici nordamericani con sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide acuta che erano refrattari o avevano recidivato dopo la terapia standard sono stati randomizzati a ricevere Guadecitabina sottocutanea, una volta al giorno per 5 giorni consecutivi ( somministrazione quotidiana x 5 ), o una volta alla settimana per 3 settimane, in un ciclo di trattamento di 28 giorni.
I pazienti sono stati stratificati per malattia.
È stato utilizzato un disegno a dose crescente in cui sono stati trattati i pazienti con dosi di Guadecitabina di 3-125 mg/m2 in coorti, separate, di incremento graduale della dose.
Un programma di trattamento due volte alla settimana è stato aggiunto allo studio dopo una modifica del protocollo.
L'obiettivo primario era quello di valutare la sicurezza e la tollerabilità di Guadecitabina, determinare la dose massima tollerata e biologicamente efficace, e identificare la dose raccomandata di Guadecitabina per gli studi di fase 2.
L’analisi di sicurezza ha incluso tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Guadecitabina.
Le analisi farmacocinetiche e farmacodinamiche per determinare la dose biologicamente efficace hanno incluso tutti i pazienti per i quali erano disponibili i campioni.
Tra il 2011 e il 2014, sono stati arruolati e trattati 93 pazienti: 35 pazienti con leucemia mieloide acuta e 9 pazienti affetti da sindrome mielodisplastica nelle coorti di incremento graduale della dose quotidiana x 5, 28 pazienti con leucemia mieloide acuta e 6 pazienti con sindrome mielodisplastica nelle coorti di incremento graduale della dose una volta alla settimana, e 11 pazienti con leucemia mieloide acuta e 4 pazienti con sindrome mielodisplastica nelle coorti di incremento graduale della dose bisettimanale.
Il più comuni eventi avversi di grado 3 o maggiori sono stati: neutropenia febbrile ( 38 pazienti su 93, 41% ), polmonite ( 27 su 93, 29% ), trombocitopenia ( 23 su 93, 25% ), anemia ( 23 su 93, 25% ) e sepsi ( 16 su 93, 17% ).
Gli eventi avversi gravi più comuni sono stati: neutropenia febbrile ( 29 su 93, 31% ), polmonite ( 26 su 93, 28% ) e sepsi ( 16 su 93, 17% ).
6 dei 74 pazienti con leucemia mieloide acuta e 6 dei 19 pazienti con sindrome mielodisplastica hanno avuto una risposta clinica al trattamento.
Sono state osservate 2 tossicità dose-limitanti nei pazienti con sindrome mielodisplastica a 125 mg/m2 al giorno × 5, quindi la dose massima tollerata nei pazienti con sindrome mielodisplastica è stata di 90 mg/m2 al giorno x 5.
La dose massima tollerata non è stata raggiunta nei pazienti con leucemia mieloide acuta.
Si è verificata una potente demetilazione del DNA correlata al regime di dose giornaliera x 5, raggiungendo un plateau a 60 mg/m2 ( indicata come dose biologicamente efficace ).
Guadecitabina per via sottocutanea a 60 mg/m2 al giorno x 5 è risultata ben tollerata ed è clinicamente e biologicamente attiva nei pazienti con sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta.
Guadecitabina 60 mg/m2 al giorno x 5 è la dose di fase 2 raccomandata. ( Xagena2015 )
Issa JP et al, Lancet 2015; 16: 1099-1110
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